Матриксні металопротеїнази як фактори стромального мікрооточення пухлини: роль у перебігу мінімальної залишкової хвороби при раку шлунка

Abstract

Вступ. Матриксні металопротеїнази (ММП) активуються за умов гіпоксії, є фактором мікрооточення пухлинних клітин у первинній пухлині та місцях віддаленого метастазування, забезпечують дисемінацію пухлинних клітин і вважаються критичними молекулами метастазування. Нині особливий інтерес онкологів сфокусований на вивченні ММП як тригерів виходу дисемінованих пухлинних клітин (ДПК) зі «сплячого» стану при мінімальній залишковій хворобі (МЗХ). Мета: дослідити залежності між показниками активності желатиназ у кістковому мозку (КМ) і деякими гіпоксіяасоційованими факторами мікрооточення при раку шлунка (РШ); виявити зв’язки між рівнями активності желатиназ у КМ хворих на РШ і стадіями захворювання, рівнем метастазування, наявністю ДПК у КМ; визначити залежності між показниками активності желатиназ у КМ і тривалістю життя хворих, можливості їх використання для прогнозу перебігу МЗХ при РШ. Об’єкт і методи. Досліджено 112 хворих на РШ (із них 75 чоловіків, 37 жінок), яких розподілили за стадіями захворювання таким чином: 19 осіб — I, 32 — II, 34 — IIІ та 27 — IV стадія. Використано метод зимографії в поліакриламідному гелі, імуногісто- та імуноцитохімічні методики. У статистичній обробці застосовували t-критерій Стьюдента, кореляційний аналіз, аналіз виживаності за Капланом — Мейєром. Результати. Виявлено кореляції між активністю ММП-2 та -9 у КМ хворих на РШ, з одного боку, та експресією гіпоксіяасоційованих білків ГІФ-1, CD34 (щільністю мікросудин) та FLT (рецептором ВЕФР) у пухлинах, з іншого (r = 0,30–0,51; р < 0,05). Активність желатиназ відзначено у КМ у всіх обстежених хворих на РШ, включно із тими, у яких не виявлено ДПК у КМ. Рівні активності желатиназ у КМ пацієнтів із РШ не корелюють із показниками метастазування як у лімфатичні вузли, так і віддаленого метастазування (р > 0,05). Для всіх досліджених пацієнтів, а також для тих із них, у кого клінічно не виявлено віддалених метастазів (категорія М0), зв’язок із ДПК достовірно відзначений для ММП-2, активність якої в КМ із відсутніми ДПК була майже в 3 рази нижчою за активність у КМ з наявними ДПК. Хворі, які не одержали післяопераційної терапії, з активністю ММП-2 у КМ, нижчою за 2,8 ум. од., живуть достовірно довше, ніж із вищою активністю (р = 0,016). Пацієнти з активністю ММП-9 у КМ, нижчою за 3 ум. од., живуть довше, ніж із вищою активністю, хоча різниця недостовірна (р = 0,218). При цьому як за умови відсутності, так і за наявності ДПК у КМ, кращу виживаність відзначали в групах із показниками активності ММП-2, нижчими за 3,6 та 4,8 ум. од. відповідно. Вірогідно, в першому випадку ММП-2 контролює дисемінацію, а у другому — вихід ДПК зі «сплячого» стану. Висновки. Желатинази КМ є гіпоксіяасоційованими факторами мікрооточення при РШ; ММП-2 у КМ хворих на РШ асоційована з дисемінацією пухлинних клітин і є маркером МЗХ; ММП-2 та -9 у КМ можуть бути використані у контролі перебігу захворювання у пацієнтів із РШ.