Матриксні металопротеїнази як фактори стромального мікрооточення пухлини: роль у перебігу мінімальної залишкової хвороби при раку шлунка

Abstract

Матриксні металопротеїнази (ММП) активуються за умов гіпоксії, є фактором мікрооточення пухлинних клітин у первинній пухлині та місцях віддаленого метастазування, забезпечують дисемінацію пухлинних клітин. Сьогодні особливий інтерес онкологів сфокусований на вивченні ММП як тригерів виходу дисемінованих пухлинних клітин (ДПК) зі «сплячого» стану при мінімальній залишковій хворобі (МЗХ). Мета: дослідити залежності між показниками активності желатиназ у пухлині та кістковому мозку (КМ) і деякими гіпоксія-асоційованими факторами мікрооточення при раку шлунка (РШ), виявити зв’язки між рівнями активності желатиназ у КМ хворих на РШ та стадіями захворювання, рівнем метастазування, наявністю ДПК у КМ; а також визначити залежності між показниками активності желатиназ у КМ і тривалістю життя пацієнтів для можливого їх використання при прогнозі перебігу МЗХ. Об`єкт і методи: досліджено 282 хворих на РШ (174 чоловіки, 108 жінок), яких розподілили за стадіями захворювання таким чином: 48 осіб — I, 80 — II, 85 — IIІ, 69 — IV стадія. Використано методи зимографії в полі акриламідному гелі, імуногісто- та імуноцитохімічні. У статистичній обробці використані t-критерій Стьюдента, кореляційний аналіз, аналіз виживаності за Капланом — Мейєром. Результати: виявлено кореляції між активністю ММП-2 та -9 у КМ хворих на РШ, з одного боку, та експресією гіпоксія-асоційованих білків (HIF-1), щільністю мікросудин за експресією CD34 та Flt-1 у пухлинах, з іншого (r = 0,30–0,51; р < 0,05). Рівні активності желатиназ у КМ хворих на РШ не корелюють із показниками як метастазування у лімфатичні вузли, так і віддаленого метастазування (р > 0,05). Для всіх досліджених пацієнтів, а також для тих із них, у кого клінічно не виявлено віддалених метастазів (категорія М0), достовірно підтверджено зв’язок наявності ДПК із ММП-2. Активність останньої в КМ за відсутності ДПК була майже у 3 рази нижчою за активність у КМ з наявними ДПК. Пацієнти, які не проходили післяопераційну терапію, з активністю ММП-2 у КМ < 2,8 у.о. живуть достовірно довше, ніж пацієнтки з вищою активністю (р = 0,016). Пацієнти з активністю ММП-9 у КМ < 3,0 у.о. живуть довше, ніж з вищою активністю, хоча різниця недостовірна (р = 0,218). При цьому як за відсутності, так і за наявності ДПК у КМ кращу загальну 3-річну виживаність відзначено у групах з активністю ММП-2 < 3,6 та < 4,8 у.о. відповідно. Вірогідно, в першому випадку ММП-2 контролює дисемінацію, а в другому — вихід ДПК зі «сплячого» стану. Висновки: желатинази КМ є гіпоксія-асоційованими факторами мікрооточення при РШ; ММП-2 у КМ хворих на РШ асоційована з дисемінацією пухлинних клітин і є маркером МЗХ; ММП-2 та -9 у КМ можуть бути використані для контролю перебігу захворювання у пацієнтів із РШ.